Casillas az 1990-91-es szezonban került a Real Madrid utánpótláscsapatához. Már 1997. november 17-én, egy Rosenborg elleni BL-meccsen felkerült az első csapat keretébe, bemutatkozására csak 1999-ben került sor.[5] A következő szezonban már végérvényesen kiszorította Bodo Illgnert a kezdőcsapatból.[6] 2000-ben, a Valencia elleni BL-döntőn ő lett a legfiatalabb kapus, aki győzni tudott a sorozatban.[7]
A 2001-02-es szezonban egy formahanyatlás miatt César Sánchez kiszorította őt a kezdőcsapatból, és gyakorlatilag az egész szezonban ő védett.[5] A BL-döntőn, a Leverkusen ellen azonban César megsérült, így neki kellett beállnia. Több nagy védést bemutatva hálálta meg a lehetőséget, így ismét BL-győztes lett.
A 2002-03-as idény végén második bajnoki címét ünnepelhette, miután a Real nagy csatában, mindössze két ponttal előzte meg a Real Sociedadot. Az ezt követő időszak, hasonlóan a klubhoz, egy kevésbé sikeres időszak a pályafutásában, A 2002-03-as szezon óta a csapat az elvárásokhoz képest mindössze két bajnoki címet szerzett (2006-07, 2007-08). Utóbbi szezonban szerezte meg Casillas pályafutása első Zamora-díját, vagyis átlagban ő kapta a legkevesebb gólt a bajnokság során.[8]
2008. február 14-én ő és a klub másik ikonja, Raúl is szerződést hosszabbítottak, Raúl 2011-ig, Casillas pedig 2017-ig. Amennyiben utolsó szezonjukban legalább harminc mérkőzésen játszanak, szerződésük automatikusan egy évvel meghosszabbodik. Casillas kivásárlási ára egyébként 113 millió font.[9][10] 2010 nyarán Raúl a német Schalke együtteséhez igazolt, így ez már értelemszerűen csak Casillasra vonatkozik.
2009 februárjában beállította, és azóta meg is döntötte Paco Buyo rekordját, vagyis ma már ő a legtöbbször pályára lépő kapus a Real Madrid történetében.[11] A 2009 nyári átigazolási időszak alatt sokan pletykáltak a Manchester City érdeklődéséről, azonban a klub szerint a kisebbik manchesteri csapat hivatalos ajánlatot nem tett. A másik manchesteri alakulat, a United is érdeklődött iránta, ez azonban még annyira sem bizonyult komolynak, mint a City érdeklődése.[12] Korábban más Premier League-klubok is szerették volna leszerződtetni, azonban Casillas szerint „nem áll szándékában” eligazolni.[13]
A 2010-11-es szezonnak a Real új vezetőedzővel, José Mourinhoval vágott neki. Casillas helyettese immár nem Jerzy Dudek, hanem Antonio Adán lett. A szezon során összesen két mérkőzést hagyott ki, egyet az RCD Espanyol ellen, amikor a második percben a kiállítás sorsára jutott, a következőn pedig az azért járó eltiltását töltötte.[14][15]
