Casillas az utánpótlás-válogatottak-közül először az U17-esben játszott először. Az U17-es vb-n 16 évével ő volt a spanyol keret legfiatalabb tagja.
Jelenleg Casillas a legtöbbszörös válogatott spanyol labdarúgó 128 fellépéssel.
Felnőtt világversenyen először a 2000-es Eb-n szerepelt a válogatottal, ekkor még Santiago Cañizares mögött második számú kapus volt. Eredetileg a 2002-es vb-n is csere lett volna, azonban Cañizares egy elég valószínűtlen sérülést szenvedett, miután a torna előtt nem sokkal egy eltört after shave-üveg egy szilánkja megsértette a nagylábujját.[16]
A 2004-es Eb selejtezőin számolt vele a mindenkori szövetségi kapitány először kezdőként. A kontinenstronán a spanyolok már a csoportkörben kiestek, itt is mindhárom meccsen kezdő volt. A 2006-os világbajnokságon a a spanyolokkal, mint az egyik titkos esélyes számoltak. A megálljt a nyolcaddöntő, valamint a Zinedine Zidane vezette francia válogatott jelentette a spanyoloknak.
Mivel Raúl a 2006-os vb után már nem szerepelt a válogatottban, Casillas kapta meg a csapatkapitányi karszalagot. A 2008-as Eb volt az első nagy torna, ahol csapatkapitányként szerepelhetett. A negyeddöntőben elévülhetetlen érdemei voltak a továbbjutásban, ugyanis a negyeddöntőben, a tizenegyespárbaj során Antonio di Natale és Daniele de Rossi büntetőjét is kivédte, végül a spanyolok 4–2-re nyerték a büntetőpárbajt.[17] A spanyol csapat végül a végső győzelmet is megszerezte, és Casillas lett az első kapus csapatkapitány, aki magasba emelhette a trófeát.[18]
2008-ban Reinával a Zubizarreta és Buyo által tartott leghosszabb spanyol góltalansági csúcsot döntötték meg, miután 740 percen keresztül nem tudtak a hálójukba találni. A góltalanságnak a belga Wesley Sonck vetett véget.[19]
Ugyancsak 2008-ban az IFFHS a világ legjobb kapusának választotta.[20] Ő lett minden idők harmadik legjobb kapusa is.[20]
2009. szeptember 5-én, a Belgium elleni 5–0 győzelem alkalmával beállította Zubizarreta legtöbb gól nélküli meccs-rekordját.[21][22]
2009. november 14-én, Argentína ellen ünnepelte századik válogatottságát, ezt rajta kívül csak két embernek sikerült elérni.[23][24]
A 2010-es, Dél-afrikában megrendezett vb-n ismét csapatkapitánya volt a nemzeti csapatnak. A tornán mindössze két gólt kapott, mindkettőt a csoportkörben, előbb Svájc, majd Chile ellen.[25][26]
A kieséses szakaszban, a negyeddöntőben Paraguay volt az ellenfél. A spanyol csapat nem játszott jól, olyannyira, hogy Paraguay tizenegyest kapott egy lerántást követően. Óscar Cardozo büntetőjét Casillasnak sikerült megfognia, és később a spanyolok David Villa révén megszerezték a győzelmet.[27] A nyolcaddöntőben Portugáliát sodorta a spanyolok útjába a sors. Casillas ekkor sem kapott gólt, Spanyolország pedig Villa erősen vitatott góljával jutott tovább.[28][29] Az elődöntőben Németország ellen kellett kivívni a továbbjutást. Casillas itt több fontos védést bemutatva ismét gól nélkül zárt, Spanyolország pedig Carles Puyol góljával jutott tovább.[30] A döntőt a spanyolok Hollandia ellen vívták. A rendkívül durva mérkőzésen Casillas kétszer is százszázalékos ziccerben akadályozta meg Arjen Robbent a gólszerzésben. A győztes gólt végül Andrés Iniesta szerezte meg a 116. percben.[31][32]
A torna végeztével ő kapta a legjobb kapusnak járó Aranykesztyű-, más néven Jasin-díjat.
